Vrste imunoterapije

Postoji nekoliko različitih vrsta imunoterapije koje se primjenjuju:

  • aktivna imunoterapija potiče imunološki sustava na stvaranje stanica potrebnih za imunološku reakciju koja će omogućiti antitumorski učinak. Ona se može provesti specifično kao aktivna imunizacija – terapija cjepivom ili kao nespecifična aktivna imunoterapija tvarima (bakterije ili njihovi dijelovi) koje izazivaju nespecifičnu stimulaciju imunološkog sustava i time dovodi do povećane otpornosti na tumor. Kod takvog liječenja je bitno da stanje imunološkog sustava bolesnika omogućava kompetentnu reakciju na stimulaciju. Zbog toga, u pravilu, aktivna imunoterapija nije učinkovita u bolesnika s uznapredovalim stadijem bolesti kod kojih je smanjen broj stanica imunološkog sustava koje mogu adekvatno funkcionirati.
  • pasivna imunoterapija omogućava imunološki odgovor u bolesnika. Osniva se na prijenosu specifičnih protutumorskih protutijela priređenim u drugom organizmu iste ili različite vrste. Prijenosom antitumorski usmjerenih tkivno snošljivih citotoksičnih limfocita ili imunih seruma (protutijela) može se postići inhibicija stimulacije tumorskih stanica i njihovo ubijanje. Kako pasivna imunoterapija ne zahtjeva samostalno pokretanje imunološke reakcije, može se učinkoviti koristiti u bolesnika s uznapredovalim stadijem bolesti.
  • adoptivna imunoterapija se postiže prijenosom senzibiliziranih imunokompetentnih stanica iz imune u neimunu jedinku. Infuzija donorskih limfocita je takav oblik liječenja.
Monoklonalna protutijela su proteini koji se proizvode u laboratorijima u terapeutske svrhe. Napravljene su da detektiraju i unište stanice, prepoznavajući specifičnu strukturu oznake na površini stanice, tj. antigen. Svako monoklonalno antitijelo prepoznaje specifični antigen na kancerogenoj stanici.

Monoklonalna protutijela se dijele na:

  • gola, ona na koja nije vezan nikakav lijek ili radioaktivna tvar,
  • radiooznačene, tj. monoklonalna protutijela koja su vezana na radioaktivnu tvar koja uništava kancerogenu stanicu,
  • monoklonalna tijela vezana za neradioaktivne kemijske tvari ili toksine.

Terapija monoklonalnim protutijelima je pasivna imunoterapija, a naziva se molekularno-ciljana terapija ili biološka terapija. Terapija monoklonalnim protutijelima primjenjuje se intravenski u bolnici. Može trajati i do nekoliko sati, a pacijente nadgleda stručno osoblje zbog mogućih nuspojava.

Neke popratne pojave koje se mogu pojaviti prilikom korištenja terapije monoklonalnim protutijelima su: groznica, povišena temperatura, umor, glavobolja, vrtoglavica, nedostatak daha, pad krvnog tlaka, reakcija preosjetljivosti, nepravilni otkucaji srca ili bolovi u prsima.

Infuzija doniranih limfocita je oblik adoptivne imunoterapije koji se primjenjuje kod kronične mijeloidne leukemije (CML) i kod mlađih pacijenata oboljelih od mijeloma nakon alogene transplatacije koštane srži, često kao terapijska opcija kod relapsa bolesti. Uspjeh alogenog presađivanja koštane srži dijelom ovisi i o intenzivnoj kemoradioterapiji koja prethodi presađivanju. Svrha te kemoradioteraije je da tretira rak i da spriječi imunološki sistem da odbaci donirane stanice. Također uspjeh ovisi i o učinku doniranih limfocita da napadnu stanice raka krvi. Infuzijom donorskih stanica, imuni sustav pacijenta se rekonstruira. Donor i pacijent imaju veoma slično, ali ne isto tkivo, a donorski limfociti mogu prepoznati manju razliku u histokompatibilnosti antigena na stanicama raka i definirati ih kao metu za napad. Kod infuzije doniranih limfocita limfociti iz zdravih stanica donora skupljaju se, potom se infuzijom daju pacijentu odmah ili se čuvaju na vrlo niskim teperaturama. Skupljnje limfocita i infuzija pacijentu daju se u bolnici.

Postoji potencijalni rizik kod infuzije donorskih stanica, a to je GVHD (graft versus host disease). GVHD se događa kao rezultat napada donorskih limfocita (graft) na stanice pacijenta (host). Kod GVHD-a najčešće nastradaju koža, jetra i probavni trakt. Reakcija može biti minimalna ili ozbiljna, a dijelom je uzrokuje nekompatibilnost donora i pacijenta.

Kod ne-mijeloablativne transplatacije, čini se da je najveći učinak terapije u tome da donorski limfociti napadaju pacijentove stanice raka, što vodi u remisiju. Ovaj se naziva GVM učinak (Graft versus malignancy effect). On se ne pojavljuje prilikom autologne transplatacije (kod koje se koriste vlastite matične stanice) i sigenične transplatacije (koja koristi stanice identičnog blizanca). U tim slučajevima donorske imune stanice ne prepoznaju stanice raka i ne uništavaju ih. Prilikom ne-mijeloablativne transplatacije, pacijentima se daje kemoterapija blagog ili srednjeg intenziteta prije alogene transplatacije koštane srži. Imunosupresivni lijekovi se daju u visokim dozama da spriječe odbacivanje doniranih stanica. Ukoliko se donirane stanice održe, postepeno, tijekom mjeseci, postaju dominantne u pacijentovoj krvi i imunom sustavu. Ukoliko se to ne dogodi, primjenjuje se infuzija donorskih limfocita kako bi se pospješila promjena matičnih stanica iz pacijentovih u donorske. Najjači učinak GVM-a prilikom ne-mijeloablativne transplatacije postiže se u pacijenata oboljelih od kronične mijeloidne leukemije (CML). Pacijenti oboljeli od drugih malignih bolesti krvi također dobro reagiraju, ali ne u tolikoj mjeri. Rezultati ne-mijeloablativne transplatacije pokazali su da bi ona mogla biti dobar terapijski izbor za starije pacijente i oni sa slabim srcem.

Međutim, dobre i loše posljedice ove terapije još nisu do kraja ustanovljene. Jedan od glavnih rizika je GVHD (graft versus host disease).

Terapija cjepivom je aktivna imunoterapija. Aktivna imunoterapija potiče imunološki sustava na stvaranje stanica potrebnih za imunološku reakciju koja će omogućiti antitumorski učinak. Ona se može provesti specifično kao aktivna imunizacija – terapija cjepivom ili kao nespecifična aktivna imunoterapija tvarima (bakterije ili njihovi dijelovi) koje izazivaju nespecifičnu stimulaciju imunološkog sustava i time dovodi do povećane otpornosti na tumor.

Specifična aktivna imunoterapija, odnosno cjepivo može biti primjenjeno u preventivne svrhe ili kao metoda liječenja postojeće bolesti.

Prevencija pojave tumora pomoću vakcinacije protiv onkogeničnog virusa (tumorski virus koji potiče tumorsku transformaciju zaražene stanice) se provodi s ciljem da se u organizmu stvore neutralizirajuća protutijela koja bi u eventualnom kontaktu s virusom omogućila njegovo uništavanje i uklanjanje iz organizma:

  • Hepatitis B je upalna bolest jetre koju uzrokuje virus hepatitisa B. Infekcija virusom može uzrokovati kroničnu bolest jetre, koja u budućnosti može razviti ozbiljne komplikacije kao što su ciroza ili primarni karcinom jetre. Cijepljenjem protiv hepatitisa B može se spriječiti nastanak bolesti. U Republici Hrvatskoj se od 1999. godine, prema Programu obveznih cijepljenja, protiv hepatitisa B cijepe djeca u 6. razredu osnovne škole, a od početka 2007. godine i sva novorođenčad.
  • Postoji četrdesetak tipova humanih papilomavirusa (HPV) koji inficiraju genitalni sustav. Neki od njih uzrokuju promjene na stanicama vrata maternice koje se mogu razviti u rak. HPV tipovi 16 i 18 najčešće su povezani s rakom vrata maternice, uzrokuju ⅔ slučajeva abnormalnih Papa-nalaza. Ostali tipovi uzrokuju genitalne bradavice, od kojih su najčešći HPV tipovi 6 i 11. Međutim ti tipovi virusa nisu povezani s nastankom raka vrata maternice. Cjepljenje spriječava prvobitnu infekciju te je stoga najučinkovitije ako se primjeni prije prvog spolnog odnosa. Gardasil®  je četverovalentno cjepivo koje pomaže u zaštiti od bolesti uzrokovanih HPV-om tipova  6, 11, 16 i 18, a to su rak vrata maternice, abnormalne i prekancerozne promjena vrata maternice, rodnice i stidnice kao i genitalnih bradavica. Cervarix® je dvovalentno cjepivo za prevenciju prekanceroznih promjena vrata maternice i raka vrata maternice uzrokovanih HPV-om tipova 16 i 18.

Specifična aktivna imunoterapija primijenjena u liječenju raka temelji se na pokušaju da se tumorske stanice učine vidljivima imunološkom sustavu i da ih isti prepozna kao strane.  Cjepivo u ovom slučaju sadržava stanice tumora, dijelove stanica ili antigene vlastitog tumora.

Postoje brojna istraživanja kojima se pokušava pronaći tvari i supstancije koje mogu pojačati reakciju organizma protiv tumora na način da se aktivnom imunoterapijom specifično potiče imunološki sustava na stvaranje stanica potrebnih za imunološku reakciju koja će omogućiti antitumorski učinak. Pokušava se provesti postupke kojima se u stanicu unosi genski materijal bilo da se obavlja u laboratorijskim uvjetima na stanicama koje se kasnije vrate u organizam bolesnika, ili da se genski materijal unosi direktno u bolesnika, posredstvom virusnih vektora (temeljeni na adenovirusima, retrovirusima, lentivirusima, adeno-pridruženim virusima ili herpes-simplex virusima ili nevirusnih vektora.

Citokini su prirodno proizvedene biološke tvari koje reguliraju intenzitet i trajanje imunološke reakcije. Citokini isto tako koordiniraju komunikacijom između stanica. Postoji mnogo vrsta citokina, uključujući i faktore za stimulaciju rasta i interleukine, neki od njih se mogu proizvesti i u laboratoriju. Oni se koriste za liječenje nekih tipova malignih bolesti krvi.

Citokini koji se koriste u imunoterapiji su:

  • Inferferoni (interferons), kao što je interferon a: Interferon a je protein koji proizvode limfociti i druge stanice imunog sustava. On usporava dijeljenje kancerogenih stanica. Velike doze interferona a djeluju kao kemoterapeutski agenti, blokiraju rast kancerogenih stanica. Odobreni su za liječenje kronične mijeloidne leukemije (CML) i leukemije vlasastih stanica. Također se primjenjuju u liječenju mijeloma i non-Hodkinovog limfoma. Popratne pojave mogu biti: vrućica, bolovi u mišićima, simtomi slični prehladi, gubitak kilograma, premorenost, također gubitak kose, depresija, srčani udar. Ovakvi simptomi nisu česti, ali ako se pojave, onda se terapija prekida.
  • Interleukini (interleukins), kao što je IL-2: Intereleukini su proteini koje proizvode leukociti, ali i druge stanice, da bi aktivirali druge limfocite kao što su citotoksične T stanice i NK stanice. Primjena jednog interleukina, IL-2 se istražuje u liječenju pacijenata oboljelih od limfoma, leukemije i mijeloma. C
  • Colony stimulating factors, kao što je GM-CSF ili sargramostim (leukin, prokin) za proizvodnju bijelih stanica: znan i kao faktor rasta, stimulira rast i sazrijevanje mladih krvnih stanica. Krvotvorni čimbenici rasta proizvode se rekombinantnom tehnologijom i primjenjuju se u liječenju mnogih bolesti. U bolesnika sa zloćudnom bolešću primjenjuju se s ciljem da se smanje ili pot­puno uklone štetni učinci citostatika i/ili zra­čenja i na taj način poveća otpornost organizma i omogući primjena pune djelotvorne doze potrebne za izlječenje bolesnika, odnosno da se poveća tera­pijski indeks kemoterapije i zračenja. Rekombinantni G-CSF u kliničkoj primjeni su filgrastim (Neupogen®) i lenograstim, a GM-CSF su sargramostim i molgramostim.   Čimbenik rasta matičnih stanica (eng. stem cell factor, SCF) je ancestim. Primjena krvotvornih čimbenika rasta značajno ubrzava hematološki oporavak i izlječenje te znatno skraćuje trajanje boravka u bolnici.